दवा कंपनियां अनुसंधान पर बहुत पैसा खर्च करती हैं। इसलिए,
टॉप आर एंड डी बजट की तालिका में, हेल्थकेयर अनुभाग की सभी कंपनियां दवा कंपनियां हैं जो नई दवाओं की तलाश कर रही हैं। तथ्य यह है कि एक दवा ढूंढना एक हिस्टैक में सुई खोजने के लिए एक समान है। सूचना प्रौद्योगिकी इस खोज को गति देने और बचाने में मदद करती है। नई दवाओं की खोज में आईटी की भूमिका आंशिक रूप से
इस सहित "बायोइनफॉरमैटिक्स" और "बायोटेक्नॉलॉजी" के लेखों द्वारा हैबे पर कवर की गई है। हालांकि, जीव विज्ञान से केवल एक दृष्टिकोण पाठकों के लिए प्रस्तुत किया गया है। यह रसायन विज्ञान की उपलब्धियों को ध्यान में रखते हुए अधिक संपूर्ण अवलोकन भी प्रदान करता है। अगर दिलचस्पी है - चलो!
पहले, आइए इस प्रश्न का उत्तर दें: दवा के काम करने के लिए क्या आवश्यक है? यह आवश्यक है कि दवा पहले अणु
1) अपने जैविक लक्ष्य के लिए जैविक प्रणालियों से गुजरा - उदाहरण के लिए, एक टैबलेट से एक पदार्थ को पाचन तंत्र (अवशोषण), संचार प्रणाली (वितरण), यकृत (चयापचय) और, इसके अलावा, गुर्दे (उन्मूलन) से बाहर निकलने का समय नहीं है, और फिर
2) एक जैविक लक्ष्य के साथ बातचीत की - यह लक्ष्य आमतौर पर इसी प्रोटीन है।
खोज हमेशा दूसरे बिंदु से शुरू होती है - किसी को ऐसे पदार्थ की आवश्यकता नहीं होती है जिसे शरीर "पास" कर सकता है, लेकिन यह कार्य नहीं करता है। चूंकि हमारे पास एक तरफ एक रासायनिक पदार्थ का एक छोटा सा अणु है और दूसरी तरफ एक बड़ा प्रोटीन अणु है, हम इसे दो अलग-अलग पक्षों से संपर्क कर सकते हैं।
लक्ष्य की ओर से दृष्टिकोण (
लक्ष्य-आधारित , "जैविक" दृष्टिकोण) का अर्थ है कि हम पहले एक बायोटार्ग का चयन करते हैं जिसका क्रिस्टल संरचना ज्ञात है, और फिर कई अणुओं के साथ इसकी बातचीत की संभावना की जांच करते हैं कि हम इसके बारे में कुछ भी नहीं जानते हैं (भले ही, उनके गुणों के बारे में कुछ जानकारी है - इसका उपयोग नहीं किया जाता है)। तथाकथित
डॉकिंग का उपयोग करके बातचीत की बहुत संभावना का अध्ययन किया जाता है। संक्षेप में, प्रक्रिया निम्नानुसार है: हम हमारे लिए ब्याज की प्रोटीन की संरचना पाते हैं, सक्रिय सक्रिय पदार्थ (उदाहरण के लिए,
rcsb.org वेबसाइट पर) के साथ मिलकर क्रिस्टलीकृत होता है, इसे एक उपयुक्त कार्यक्रम (जो प्रोटीन संरचना की कल्पना करने में सक्षम है) के साथ खोलें, वहां से लिगैंड को हटा दें (इस शब्द के साथ)। एक पदार्थ को बुलाओ जो एक बड़े अणु के साथ बातचीत करता है), आकर्षित आणविक संरचनाओं (आभासी पुस्तकालय) का एक आधार बनाएं या ढूंढें, और प्रत्येक अणु की जांच करें कि यह खाली जेब में कितनी अच्छी तरह फिट बैठता है। यही है, हम क्रमिक वंश (और इसके सुधार) या (कम सामान्यतः) आनुवंशिक एल्गोरिथ्म की मदद से जेब में इसकी सबसे लाभप्रद स्थिति की तलाश कर रहे हैं। कठिनाइयाँ: 1) कई प्रोटीनों की संरचना को प्राप्त करना मुश्किल है, क्योंकि उन्हें क्रिस्टलीकृत करना संभव नहीं है; 2) एक छोटे अणु में स्थानिक व्यवस्था (अनुरूपता) के लिए कई विकल्प हो सकते हैं, इसके अलावा, जब एक प्रोटीन के साथ बातचीत करते हैं, तो विरूपण बदल सकता है (
प्रेरित रचना )।
एक और तरीका है -
आणविक डिजाइन (हालांकि यह वाक्यांश बहुत मायने रख सकता है, यह वह जगह है जहां यह सबसे उपयुक्त है)। तैयार अणुओं को जेब में रखने के बजाय, उन जगहों पर जहां ज्ञात लिगैंड के साथ बातचीत हुई थी, आणविक टुकड़े छोड़ दिए जाते हैं (जो या अन्य उसी तरह से बातचीत करने में सक्षम होते हैं - उन्हें बायोइसोस्टेरिक कहा जाता है)। और फिर वे उन दोनों के बीच परमाणुओं को सम्मिलित करके टुकड़ों को जोड़ने की कोशिश करते हैं, ताकि परिणामी संधारण स्थिर हो। सच है, इस पद्धति को पर्याप्त वितरण नहीं मिला है। इस तरह की समस्या के एल्गोरिथम समाधान में कठिनाई स्पष्ट रूप से है।
लिगैंड-आधारित दृष्टिकोण (
लिगैंड-आधारित , "रासायनिक" दृष्टिकोण) का अर्थ है कि हमारे पास कई यौगिकों की गतिविधि के बारे में जानकारी है। और हम और भी सक्रिय लोगों को खोजना चाहते हैं। "गतिविधि" शब्द के तहत क्या छिपा है? यह जीवित संस्थाओं के संयोजन के लिए प्रतिक्रिया के अध्ययन के मात्रात्मक और गुणात्मक दोनों परिणाम हो सकते हैं -
इन विवो (माउस, पृथक अंग या ऊतक, सूक्ष्मजीव, कोशिका संस्कृति, आदि), या गैर-जीवित -
इन विट्रो (प्रोटीन अणु)। इसके अलावा, हम प्रोटीन की संरचना को नहीं जान सकते हैं, इसके अलावा, हम जैविक लक्ष्य को बिल्कुल भी नहीं जान सकते हैं, केवल यौगिक की उपस्थिति के लिए जीव या कोशिकाओं की प्रतिक्रिया हो सकती है। दृष्टिकोण का अर्थ यह है कि, सक्रिय और निष्क्रिय यौगिकों की संरचना के बारे में जानकारी का उपयोग करते हुए, हम परिणामों को नए रूप में और संश्लेषित कर सकते हैं, नए यौगिकों के लिए अभी तक संश्लेषित नहीं किए गए हैं। यहां फिर से, कई विकल्प हैं:
फार्माकोफोर मॉडलिंग और
एक मात्रात्मक संरचना-गतिविधि संबंध का मॉडलिंग ।
फार्माकोफोर - एक विशिष्ट स्थानिक वितरण के साथ आणविक टुकड़ों का एक सेट, जिसकी उपस्थिति अणु को सक्रिय बनाती है। सबसे आणविक अंशों के बजाय, फ़ार्माकोफ़ोर "संकेतन" अधिक बार उपयोग किए जाते हैं, अर्थात, वे समसूत्रण जिनमें संभव बायोइज़ोस्टर (उदाहरण के लिए, "हाइड्रोजन बॉन्ड डोनर", "हाइड्रोजन बांड स्वीकर्ता", "हाइड्रोफोबिक समूह", "खुशबूदार टुकड़ा") के साथ-साथ टुकड़े शामिल होते हैं। "संचार", आदि)। "संकेतन" के प्रत्येक संभावित संयोजन के लिए, फिर से, ढाल वंश के सिद्धांत द्वारा, "अंकन" गोले के लिए सबसे अच्छा निर्देशांक खोजा जाता है, ताकि सक्रिय यौगिकों के उपयुक्त टुकड़े संगत क्षेत्रों में आते हैं, और निष्क्रिय लोगों के टुकड़े गिरते नहीं हैं। कठिनाइयाँ: कई अणुओं के लिए अणुओं के 3 डी ज्यामिति का सटीक निर्धारण, पहले से ही परीक्षण किए गए यौगिकों की एक महत्वपूर्ण संख्या की आवश्यकता।
मात्रात्मक संरचना-गतिविधि संबंध (QSAR )
मॉडलिंग - यदि आप संख्यात्मक विशेषताओं का उपयोग करके यौगिकों की संरचना का वर्णन करते हैं, तो एक कनेक्शन खोजने का कार्य एक विशिष्ट प्रतिगमन समस्या (यदि प्रतिक्रिया गतिविधि एक निरंतर मूल्य है) या वर्गीकरण (यदि प्रतिक्रिया एक असतत नाममात्र है) में कम हो जाती है मूल्य)। इन संख्यात्मक विशेषताओं को आणविक डिस्क्रिप्टर कहा जाता है; वे आमतौर पर तैयार किए गए सॉफ़्टवेयर (ड्रैगन, सीडीके, एमओई, एक्सेलेरो डिस्कवरी, आदि) का उपयोग करके गणना की जाती हैं। इसी समय, अणु के ढांचे के किस स्तर का प्रतिनिधित्व किया जाता है, इसके आधार पर 0 डी से 3 डी तक के विवरणों का एक ग्रेडेशन है। डिस्क्रिप्टर के उदाहरण हो सकते हैं: 0 डी - कार्बन परमाणुओं की संख्या, आणविक भार, 1 डी - हाइड्रॉक्सिल समूहों की संख्या, 2 डी - ग्राफ सिद्धांत पर आधारित विवरणक, उदा। वीनर इंडेक्स, आसन्न मैट्रिसेस के आईजेनवेल्स, 3 डी - क्वांटम केमिकल डिस्क्रिप्टर, जैसे कि सबसे अधिक व्यस्त आणविक कक्षीय की ऊर्जा, गठन की गर्मी। कुछ स्रोत एक और 4 डी डिस्क्रिप्टर की पहचान करते हैं - ये बिंदुओं की एक स्थानिक ग्रिड में गणना की गई विभिन्न क्षमता (इलेक्ट्रोस्टैटिक, स्टेरिक) के वैक्टर हैं। बाद का उपयोग करते हुए
QSAR मॉडलिंग को 3D-QSAR कहा जाता है। मशीन सीखने के तरीकों के रूप में, सबसे आम कई रेखीय प्रतिगमन, अव्यक्त संरचनाओं पर प्रक्षेपण, तंत्रिका नेटवर्क (प्रतिगमन और वर्गीकरण दोनों के लिए) और
रैंडम फॉरेस्ट हैं । अन्य एल्गोरिदम भी आवेदन पाते हैं, लेकिन कम बार। चूंकि अध्ययन किए गए यौगिकों की तुलना में आणविक विवरणकों की संख्या अक्सर बहुत बड़ी होती है, इसलिए चर का चयन करने के तरीकों का उपयोग किया जाता है - उदाहरण के लिए आनुवंशिक एल्गोरिथ्म, स्टेपवाइज रिग्रेशन या स्क्रीनिंग, उदाहरण के लिए, प्रतिक्रिया के साथ सहसंबंध की कमी के आधार पर। कठिनाइयाँ: पहले से ही परीक्षण किए गए यौगिकों की एक महत्वपूर्ण संख्या की आवश्यकता, 3 डी और 4 डी विवरणक अणुओं के 3 डी ज्यामिति के सटीक निर्धारण पर निर्भर करते हैं।
डॉकिंग, फ़ार्मास्यूटिकल और
QSAR मॉडल तब वर्चुअल स्क्रीनिंग (या सिलिको स्क्रीनिंग में) के लिए उपयोग किए जाते हैं। यही है, वास्तविकता में कोई संश्लेषित यौगिक नहीं होने से, इसकी गतिविधि का मूल्यांकन किया जाता है, और, इस प्रकार, स्पष्ट रूप से निष्क्रिय यौगिकों की एक बड़ी संख्या को समाप्त कर दिया जाता है, और पूर्वानुमानित उच्च गतिविधि वाले यौगिकों को संश्लेषित और जैविक अनुसंधान के लिए भेजा जाता है। यदि यौगिक सक्रिय और गैर विषैले है, तो इसके फार्माकोकाइनेटिक गुणों (अवशोषण, वितरण की मात्रा, बायोट्रान्सफॉर्मेशन और उन्मूलन की दर -
एडीएमई परिसर) की आगे जांच की जाती है।
ADME की भविष्यवाणी करने के लिए आप
QSAR मॉडलिंग का भी उपयोग कर सकते हैं, लेकिन यह पूरी तरह से एक और कहानी है।
बोनस इस विषय में नहीं है: सीआईएस देशों में, दवाओं की रसायन विज्ञान (जो कि विदेश में
औषधीय रसायन है ) को गलती से "चिकित्सा रसायन विज्ञान" के रूप में अनुवाद किया गया था - यह आज भी उपयोग किया जाता है।