HIV-最初の薬から今日までの治療

資料のプレゼンテーションを開始する前に、私自身について少し言いたいと思います。HIVのHIV否定に対するコミュニティのメンバー（「HIV / AIDS反対」）：2016-2018年、「HIV / AIDS反対者とその子供たち」、2018年から-「HIV /エイズの否定と代替医療。」

私の意見だけでなく、HIV治療を拒否するほとんどのケースは、これが制御された慢性感染症であるという平凡な誤解と、HIVとともに生きる人々のスティグマ化によって引き起こされるという意見です-HIVという一般的な決まり文句の使用-社会の下層の病気、またはその逆、「文化的エリート」。 これはそれほど昔ではありません-ロシアでは、人口の約1％がHIVに感染しており、状況は改善する予定はありません。

約1年前、このリソースに関するいくつかの記事を読んで、ウイルスとの戦いの歴史に関する5つのメモを書くようになりました。 これらの記事の目的は、さまざまな種類のHIV薬の動作原理を説明することでした（コンサルタントは微生物学者および感染症の専門家でした）。 これらのメモの整理をお楽しみください。

ウイルスについて

それで、一般的なウイルスについてのいくつかの言葉：それらは生きている世界と生きていない世界の中間の位置を占めています。 それらは独立して再生することができません;このためには、宿主生物の細胞が必要です。

ウイルスは非常に単純に編成されています。遺伝コードを持ち、コードはキャプシドで閉じられ、キャプシドは時々シェルに囲まれます。 コードはさまざまな方法で表示できます。 コードキャリアはDNAまたはRNAです。 核酸（NK）。 コードチェーンは、2本鎖と1本鎖NKの1つまたは2つです。 チェーンは、リングまたは直線で閉じることができます。 1971年、これらの兆候によると、デビッドボルチモアはウイルスを7つのクラスに分けました。 この分類は現在も使用されており、一部の薬物の作用を説明する上で重要になります。

新しいウイルスを作成するためのコード自体は、セル自体に侵入することはできません;侵入の何らかのメカニズムが必要です。 したがって、タンパク質のシェルがあります-ウイルスのNKを保護し、それが細胞に浸透するのを助けるカプシド。 場合によっては、ウイルスに追加の脂質膜がある場合があります。

細胞へのウイルスの侵入

細胞に入るために、ウイルスはその膜に接続する必要があります。 これを行うには、ウイルスの表面に、宿主細胞の受容体タンパク質に結合するタンパク質があります-ウイルスが付着できる細胞壁の表面上の場所です。 そして、彼らはウイルスに厳密に適合しなければなりません。さもなければ、それは細胞にしがみつくことさえできません。

このため、HIVはCD4受容体を使用します（このような受容体を持つ細胞は、Tリンパ球、単球、マクロファージなどを含む体の免疫細胞です）。 CD4だけでは十分ではありません-CCR5またはCXCR4の別のコアレセプターが必要です。 HIVはgp120シースプロテインを使用して参加します。 その後、別のウイルスエンベロープタンパク質gp41の形状が変化します。 それは横に曲がり、ヘアピンを形成し、ウイルスのカプシドが細胞と融合することを可能にします。

Enfuvirtide（Fuzeon）、gp41タンパク質の阻害剤は、ウイルスと戦うために使用されるエージェントの1つです。 エンフビルチドはこのタンパク質と結合して、ヘアピン形成を防ぎます。 したがって、ウイルスのキャプシドは細胞と融合できず、感染は起こりません。 この薬剤は、開発され承認された唯一の融合阻害剤です。

HIVを含むレトロウイルスは、その多様性のために薬物の非常に不便な標的です。 ヒト細胞の揮発性ははるかに低いです。 北ヨーロッパの人口の約1％がHIVに免疫があることが知られています。彼らはCCR5-∂32変異のキャリアであり、CCR5受容体をHIVと組み合わせるのに不適切にします。

残念ながら、人体に出現し続ける新しい細胞を含め、この受容体の形状を永久に変更することは非常に困難な作業です（試みはありましたが）が、受容体阻害剤の開発は細胞受容体に付着し、HIVの結合を防ぐ薬剤です彼に-非常に可能性があります。

CCR5およびCXCR4受容体のいくつかの阻害剤が開発中であったが、現在までに承認されている唯一のものはCCR5阻害剤であるマラビロックである。

逆転写

HIVの場合、ウイルスと細胞の融合後はどうなりますか？

HIVはボルチモアのクラスVIウイルスであり、そのゲノムをRNAに保存します。 細胞の中心にはDNAがあるため、HIVはある核酸を別の核酸に変える必要があります。 このような転写（NK→NK）は、ポリメラーゼと呼ばれる対応する酵素によって実行されます。 RNA依存性（つまり、RNAからの情報の読み取り）DNAポリメラーゼ（つまり、どのDNAが出力されるか）には、特別な名前-逆転写酵素があります。 逆転写酵素は、目的のデオキシヌクレオシド（単純化のため、実際にはデオキシヌクレオシド三リン酸を含む）を取り、対応するウイルスRNAに相補的なDNAを構築します。

このプロセスを中断することは可能ですか？ はい、このためには、デオキシヌクレオシドに似ているが、そうではない何かの逆転写酵素を手に取る必要があります。 これが、最初のHIV薬であるジドブジン（アジドチミジン、AZT）の作用の仕方です。 デオキシチミジンに似ていますが、そうではありません。

アジドチミジンは、腫瘍と戦う物質の探索の一環として開発されました。 彼は通常の人間のDNAの構築に組み込まれ、それを中断すると想定されていました。 したがって、薬物は最も急速に分裂する細胞である腫瘍細胞に最も強く影響します。 そう考えるいくつかの理由がありました-以前にこのグループの別の薬剤である6-メルカプトプリンは白血病の治療に効果的でした。

残念ながら、動物実験ではこの薬は効果がなく、しばらくの間忘れられていましたが、1984年にバローズウェルカム財団の研究所で働いていたウイルス学者のマーティセントクレアが、治療法に利用できるすべての物質をチェックする研究を開始するまで忘れられていました。 HIV感染という新しい病気があります。

逆転写酵素は、ジドブジンをデオキシチミジンとして「認識」し、それをDNAに組み込むことを試みました。 この部位でのDNA合成は、薬物がデオキシチミジンにのみ類似していたため中断されました。 ジドブジンはウイルスの繁殖を完全に抑制し、人間の試験がほぼすぐに開始されました。

HIVに感染したボランティアは2つのグループに分けられ、1つはプラセボを受け、もう1つはAZTを受けました。 2つのグループの違いは非常に劇的であったため、さらなるテストは非人道的と見なされました。この薬は驚くべき効果を示しました。

ジドブジンの成功により、他のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）の研究が促進され、他の多くの薬剤が短期間で登場しました。 最初の薬物の中で最も興味深いのは、別のデオキシヌクレオシドであるデオキシシチジンの類似体であるラミブジンです。 ラミブジンの短所は、この薬剤による単剤療法で、約1か月以内に耐性が非常に急速に発現することです。 これは、HIVの単一点突然変異であるM184Vによるものです。 それにもかかわらず、計画にラミブジンを残すことが望ましい。 事実、この変異を持つウイルスはジドブジンに過敏であり、変異自体がウイルスの複製速度を低下させます。

現在、ラミブジンは徐々に過去へと後退し始め、より現代的なアナログであるエムトリシタビンに取って代わられています。 ラミブジンとデオキシアデノシンの類似体であるアデホビルの両方が、B型肝炎の治療に良い結果を示しています。残念ながら、アデホビルはHIVの治療に効果がないことが示されています。 しかし、その分子のわずかな変更の後、更新されたバージョン-テノフォビルが現れました。 テノフォビルとエムトリシタビンは、多くの現代の治療ラインの一部です。

2つのNRTIを組み合わせることで、HIV感染者の寿命を大幅に延ばすことができますが、ウイルスを完全に抑制するためには、遅かれ早かれウイルスがNRTIのいずれかの組み合わせに対して耐性を発現するため、少なくとも1種類の異なる作用の薬物を含める必要があることが明らかでした。 異なるタイプの作用の最初の物質の1つは、別のタイプの逆転写酵素阻害剤-非ヌクレオシド（NNRTI）でした。 逆転写酵素（RT）はヌクレオシド（ヌクレオシド三リン酸）に似たものを使用したいのですが、RTに結合してその形状を変えて機能を果たせない物質を作ることができます。

1996年と1998年に、それぞれネビラピンとエファビレンツの2つの物質が承認されました。 それぞれがOTの働きを効果的に抑制し、2つのNRTIと組み合わせることで、HIVのある人が完全な人生を送るのに十分な高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の完全なスキームを作成します。 。

2006年、1日1回使用の最初の併用薬が承認されました：Atripla。 アトリプラは、2つのNRTI、エムトリシタビンとテノフォビル（テノフォビルジソプロキシル-プロドラッグ、体内で直接薬物に変わる化学修飾された剤形）、および1つのNNRTI、エファビレンザで構成されています。 アトリプラは、患者の生活の質の向上に向けた質的に新しいステップとなっています。 これまで、Atriplaのジェネリック医薬品は、世界（発展途上国）で最も一般的に使用されている医薬品の1つです。

しかし、今日、NNRTIは徐々に市場を離れています-古い薬はさまざまな副作用を引き起こします。 したがって、例えば、エファビレンツの服用開始後の最初の2か月は、一部の患者でめまいやその他の同様の影響を引き起こす可能性があります（すべてからはほど遠い！）。 もちろん、これは差し迫った死よりもはるかに優れています。 この状態はそれほど長く続かず、彼らはすでに対処することを学びました-しかし、現在の傾向はそのような薬への移行であり、患者は副作用に気づきません。

統合

逆転写酵素が機能している場合、ウイルスDNAの細胞DNAへの取り込みを停止することは可能ですか？ このプロセスにはインテグラーゼと呼ばれる特別な酵素が関与しています。

ウイルスDNAを統合するプロセスは、いくつかの段階で進行します。 最初に、インテグラーゼはウイルスDNAに結合し、各鎖の3 '末端からGTジヌクレオチドを除去します。 その後、複合体全体がコアに輸送され、インテグラーゼが連鎖移動の段階を触媒します。 この段階は、エステル交換（ラジカルの交換）反応です。細胞のDNAのヌクレオチドは互いにではなく、ウイルスDNAのヌクレオチドに接続されます。 インテグラーゼは、5ヌクレオチドの距離にあるヌクレオチド間結合を攻撃します。 したがって、統合後、ウイルスDNA鎖の5 '末端のプロセッシング、5つの欠損ヌクレオチドの完成、およびライゲーション（2つのNK鎖と酵素リガーゼの結合）が残ります。これらは細胞タンパク質の関与によって実行されます[1]。

化学化合物のライブラリーで約250,000の物質をスクリーニングすると、HIVインテグラーゼを阻害する物質が明らかになりました。 それらはすべて2,4-ジオキソブタン酸化合物であることが判明しました。 彼らはインテグラーゼの活性中心の金属イオンを調整しました-その部分で、それは連鎖移動の原因でした。 HIV-1インテグラーゼ阻害剤を開発するさらなる試みは、ラルテグラビルと呼ばれる物質MK-0518であるN-ピリミジノンの誘導体の出現をもたらしました。 [2]

ラルテグラビルおよびその後のインテグラーゼ阻害剤に共通しているのは、キレート化されたトライアド（金属イオンの配位）および酵素に結合したウイルスDNAの3 '末端で最後から2番目のデオキシシトシンと相互作用するハロゲンベンジル環です。

ウイルスを細胞に組み込むプロセスは、曝露後予防が効果的な最後のステップです。 その後、核にHIV DNAを運ぶ細胞が人体に現れます。 暴露後の予防のための最も効果的な時間は約6〜10時間です。

インテグラーゼ阻害剤分子のハロゲンベンジル環はウイルスDNAと相互作用し、酸素原子のグループは2つの金属原子と相互作用します。 ウイルスインテグラーゼは、細胞にウイルスDNAを導入するためにこれらの金属原子を使用します。 その結果、統合プロセスはブロックされます。

ドルテグラビルなどの最新のAIは、抵抗の急速な形成に関連するラルテグラビルの「小児疾患」を打ち負かすことができました。

タンパク質分解

ウイルスゲノムが転写段階を通過した後、作成されたウイルスRNAは細胞を出るために送られます。 ビリオンを作成するプロセスでは、プロテアーゼと呼ばれる別のウイルス酵素が関与しています。 プロテアーゼは長いポリタンパク質を個々の機能タンパク質に切断し、ウイルスの酵素とウイルスの構造タンパク質を形成します。

プロテアーゼは、HIVタンパク質だけでなく、宿主細胞タンパク質に対しても活性があり、HIVの細胞傷害効果（細胞死）を説明する可能性があります。

プロテアーゼをブロックすると、ビリオンは成熟段階を経ることができなくなり、完全に機能しなくなります。 HIV-1プロテアーゼは、活性中心に特徴的なアミノ酸配列Asp25 Thr26 Gly27（アスパラギン酸-スレオニン-グリシン）を持つ典型的なレトロウイルスのアスパラギン酸プロテアーゼです。 最初のプロテアーゼ阻害剤であるサキナビルは、1995年12月6日にFDAによって承認されました。 したがって、高活性の抗レトロウイルス療法が初めて利用可能になったのは、サキナビルの作成後です。

このグループの薬のもう1つの典型的な例はロピナビルです（リトナビル-カレトラ-ロシアで最も一般的なHIV薬の1つと併用）。 リトナビルもプロテアーゼ阻害剤ですが、ブースターとして使用されます-その作用のおかげで、主薬の濃度が増加します。

サキナビルとその後のプロテアーゼ阻害剤（PI）は、酵素の活性中心に特異的に向けられており、1つのPIに対する耐性が発達するため、他のPIに対する耐性が生じる可能性が高くなります。 この問題の解決策は、他のプロテアーゼゾーンに向けられた阻害剤の作成です。

2006年に登場した薬剤darunavir（prezista）は、30位でアスパラギン酸と以前に使用されていない接続を形成したため、IPに耐性のHIV-1株の深刻な問題をいくらか軽減しました。

プロテアーゼがなければ、ウイルスは成熟プロセスを経ることができません。 阻害剤はプロテアーゼの活性中心に結合し、プロテアーゼの働きを妨げます。

プロテアーゼ阻害剤は、高いウイルス量で非常に効果的です。現時点では多くの新しいビリオンが体内で生まれているため、PIはそれらを成熟させないため、短時間でウイルス量を効果的に減少させます。 しかし、現時点では、PIは第一選択療法では使用されておらず、インテグラーゼ阻害剤に取って代わられています（II）。

この理由は副作用でした。たとえば、同じカレトラが食物からのタンパク質のタンパク質分解を非特異的に阻害し、その結果、これらのタンパク質が小腸に入り下痢を引き起こしたという事実です。 特定の食事の後に、またはprezistaなどの新しいPIを使用すると、この効果をほぼゼロに減らすことができますが、糖レベルの増加に関連する別の効果により、プロテアーゼ阻害剤の使用が無期限に妨げられることがよくあります。

最新の治療レジメン

これまでのところ、最も現代的なものは、インテグラーゼ阻害剤と1つまたは2つのNRTI（ドルテグラビル+アバカビル+ラミブジン、ドルテグラビル+ラミブジンは一般的な2成分スキームですが、すべての人に適しているわけではありません）で構成されるスキームと考えられています。 これらのスキームにより、人はHIVに感染していない人の寿命と期間が変わらない完全な人生を送ることができます。

すべての成功にもかかわらず、HIVの完全な治癒はまだ不可能です（CCR5-∂32変異を有するドナーからの骨髄幹細胞移植は、このような結果を達成することを可能にしますが、明らかに、宿主反応に対する移植が発生した場合のみ、多数のケースで受信者の死につながる）。

おわりに

開発されたHIVの方法は、他の感染症との戦いに役立っています：上記のように、ラミブジンとテノフォビルはB型肝炎ウイルスに対して効果的です（ボルチモアクラスVII-B型肝炎ポリメラーゼはRNAをDNAに転移できるため、一部のNRTIはそれと戦うのに効果的です） 。 得られた知識は、今日この疾患を完全に治すことができるC型肝炎に対する直接作用薬の開発に役立ちました（C型肝炎には潜伏期がないため、ウイルス量を抑制すると、新しいビリオンはどこから来るのか、疾患は完全に治ります）。

[1] Korolev S. P.、Agapkina Yu。Yu。、Gottikh M. B. HIV-1統合阻害剤の臨床使用の問題と展望
[2] Shahgildyan V.I. HIVインテグラーゼ阻害剤-効果的で安全な抗レトロウイルス療法の基礎